变废为宝!研究发现神奇细菌毒素 有望首次实现线粒体基因编辑

作者:发布时间:2020-07-15 09:13

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细菌武器在人类细胞中有着意想不到的用处。

科学家在7月8日的《天然》在线版上报导,一种细菌排泄的杀死其他微生物的蛋白质被从头规划,以改动其他基因修正器无法修正的DNA。

这一发展为将来修正线粒体骤变铺平了路途。

线粒体,这些能发生能量的细胞器遗传自母亲,有自己的DNA,不同于遗传信息,存储在细胞核中。

“我做线粒体生物学家现已25年了,我以为这是这一范畴极其重要的前进,”霍华德·休斯医学研讨所研讨员Vamsi Mootha说。

线粒体DNA骤变会导致150多种不同的综合征,每年会影响1000到4000名在美国出世的儿童。

一种称为碱基修正器的新技能,可以将DNA碱基(以字母A、C、G和T表明)改动为CRISPR相关蛋白Cas9的修正版别。

这些修正器用化学办法将一个DNA碱基转化为另一个DNA碱基,基本上修正了或许导致疾病的编码过错。

可是,这项技能只对细胞核中的DNA有用,对线粒体无效。

洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)排泄的毒素出其不意地被证明是创立一个线粒体友爱的碱基修正器所需的解决方案。

西雅图华盛顿大学的微生物学家马科斯·德·莫拉埃斯揣度,这种毒素是经过引起破坏性的DNA骤变来杀死细菌的。但几个月来,他无法在分子水平上解说这一进程是怎么进行的。就在他行将脱离这个项目的时分,一个深夜的试验让全部尘埃落定。

他很早就置疑这种毒素蛋白附着在DNA上,并修正了一个DNA字母胞嘧啶(C),使其与另一个不同的字母胸腺嘧啶(T)类似。

可是de Moraes从那个决定性的深夜试验中学到的是,与一切其他的胞质转化蛋白不同,这种毒素改动双链DNA而不是单链DNA。

到目前为止,碱基修正器现已运用像Cas9这样的蛋白质在做出改动之前将方针DNA撬开成单链。可是这些蛋白质功用所需的RNA片段不能进入线粒体。

根据洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)毒素的碱基修正器对双链DNA起作用,不再需求依靠Cas9。

可是,这种新的胞嘧啶转化酶对哺乳动物细胞的丧命程度不亚于它对细菌猎物的丧命程度。

研讨员David Liu说,“征服猛兽”的第一步是修正毒素,这样它就不会不加区分地混杂双链DNA。

研讨人员将蛋白质分红无毒部分;只有当这两个片段被带到相同的DNA位点时,它们才会将胞嘧啶转变为胸腺嘧啶。

佛罗里达迈阿密大学(University of Miami)的线粒体生物学家卡洛斯·莫拉埃斯(Carlos Moraes)没有参加这项研讨,他说:“这项研讨十分超卓。”

为了操控两半酶的活性,研讨人员附加了TALE蛋白质,这是一种可以挑选用于特定DNA片段的蛋白质短片段。

在细胞培养试验中,线粒体修正器成功地在指定的线粒体DNA方位将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶,功率从5%到49%不等。

未来的作业将着眼于进步功率,开发可以发生其他DNA碱基改变的新式线粒体修正器,以及调查线粒体基因修正是否在动物身上起作用。

“这仅仅第一步,”Shoukhrat Mitalipov说,他是波特兰俄勒冈健康与科学大学的线粒体生物学家,并没有参加这项作业。

“但方向是正确的。”

原文来历:

https://www.sciencenews.org/article/mitochondria-gene-editing-bacterial-toxin-crispr

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